ALS 치료 표적: 면역 세포가 운동 뉴런을 '먹도록' 자극하는 인테그린

알파-5 인테그린 차단으로 마우스 모델 치료, '최적화된' 항체 모색

작성자: Margarida Maia, PhD | 2023년 8월 2일

알파-5 인테그린이라고 불리는 "벨크로 같은" 단백질이 근위축성 측삭 경화증(ALS) 환자와 질병 모델의 쥐에서 손상되거나 죽는 운동 뉴런 근처의 면역 ​​세포에서 지속적으로 높은 수준으로 발견된다고 연구에서 보고했습니다.

쥐의 단백질을 차단하면 질병 진행이 느려지고 운동 능력과 전반적인 건강을 회복하는 데 도움이 됩니다.

"우리는 α5[알파-5] 인테그린을 항-α5 인테그린 항체와 함께 표적으로 삼는 것이 생존을 연장하고 [동물의] 운동 능력을 향상시킨다는 것을 입증했습니다."라고 연구진은 썼으며 인테그린을 표적으로 하는 치료법이 ALS를 치료할 수 있음을 시사했습니다.

"근위축성 측삭 경화증의 운동 영역에서 골수 세포의 α5 인테그린 발현 증가는 치료 목표입니다"라는 연구는 PNAS에 발표되었습니다. 이는 Pasithea Therapeutics와 Stanford Medical School, Mayo Clinic, Oregon Health & Science University의 연구진 간의 공동 노력이었습니다.

작년에 Pasithea는 호주의 질병 연구를 지원하는 비영리 단체인 FightMND로부터 100만 호주 달러(약 660,000달러) 상당의 지원금을 사용하여 잠재적인 ALS 치료법인 항인테그린 항체에 대한 연구를 더욱 발전시켰습니다.

ALS는 자발적인 움직임을 제어하는 ​​신경 세포인 운동 뉴런이 손상되어 점진적으로 죽을 때 발생합니다. 운동 신경세포가 없으면 근육이 약해지고 쇠약해지며, 걷기와 호흡 곤란, 불분명한 발음, 씹고 삼키는 데 어려움을 겪는 등의 질병 증상이 나타납니다.

ALS의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만 소교세포 및 대식세포와 같은 면역세포가 역할을 하는 것으로 여겨집니다.

소교세포와 대식세포는 죽은 세포, 유해한 침입자 및 잔해를 삼켜 파괴하는 역할을 합니다. 대식세포는 뇌 외부의 다양한 조직에서 발견될 수 있지만, 미세아교세포는 뇌에 상주하는 면역 세포입니다.

소교세포는 뇌와 척수의 건강을 유지하는 데 중요합니다. 그러나 ALS에서는 지나치게 활성화되어 과도한 염증과 운동 뉴런 손상을 유발합니다. 뇌 외부의 말초 대식세포도 질병 진행에 관여합니다.

"운동 뉴런은 대식세포와 소교세포라고 불리는 세포에 의해 '먹힌다'"고 스탠포드 의과대학의 신경학자이자 교수인 로렌스 스타인만(Lawrence Steinman) 박사는 ALS News Today와의 이메일 교환에서 말했습니다. "우리는 운동 뉴런을 섭취하는 '대식가'의 사진을 가지고 있습니다."

그러나 소교세포는 매우 다양하기 때문에 염증이 운동 뉴런을 어떻게 손상시키는지 정확하게 결정하는 것은 어렵습니다. 질병을 더 잘 이해하려면 하나씩 살펴보는 것이 중요합니다.

Steinman이 공동으로 주도한 연구에서 연구자들은 태그가 지정된 항체를 사용하여 개별 세포를 관찰함으로써 세포의 특성을 높은 정밀도로 자세히 분석할 수 있는 단일 세포 질량 세포 계측법이라는 기술을 사용했습니다.

초기 분석에서는 쥐가 SOD1 유전자의 돌연변이 버전을 보유하고 ALS 환자와 유사한 증상을 나타내는 ALS 모델을 사용했습니다. 이 유전자의 돌연변이는 가족성 ALS 및 산발성 질병 형태 모두와 연관되어 있습니다.

연구자들은 소교세포를 포함하는 면역 세포 그룹인 뇌와 척수에서 나온 21,250개의 골수 세포를 포함하여 이 쥐로부터 분리된 78,293개의 단일 세포를 분석했습니다. 알파-5 인테그린은 마비 증상이 나타나는 말기 질병을 앓는 생쥐의 골수 세포에서 높은 수준으로 존재했지만 건강한 생쥐에서는 그렇지 않은 것으로 나타났다.

인테그린은 세포 표면에 있는 단백질의 일종으로, 세포가 인근 세포에 부착되도록 돕습니다. 이 단백질은 또한 주변 환경의 신호에 반응하여 세포가 어떻게 행동하는지 알려주는 화학적 신호를 수신하고 전달합니다.

Pasithea의 공동 창립자이자 회장이기도 한 Steinman은 “우리는 알파-5 인테그린이라는 특정한 [벨크로 같은] 분자가 ALS의 질병 부위에 존재한다는 것을 보여줍니다.”라고 말했습니다.

말기 ALS가 있는 동물에서는 소교세포가 훨씬 더 많습니다.